各地奔走，真相浮出水面，全世界都关注这例
提供：毛荣军
整理：芳芸、涣涣
来源：华夏病理学网
回顾病例详情请见上期《一岁男孩胫腓骨内病变，国内首例，世所罕见》
最后诊断巨细胞性血管母细胞瘤（GiantcellangioblastomaGCAB）
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总结本病例起病初始，曾在各地就诊，辗转于哈尔滨、北京、医院，考虑骨髓炎等，但均未行手术活检，后到我院骨科住院，行手术取活检，冰冻初诊为簇状血管瘤，冰冻切片组织细胞不明显。常规诊断为“巨细胞血管母细胞瘤”，我们建议用干扰素抗血管治疗，因病例罕见，患者家属要求到各地会诊。国内朱雄增教授会诊确认本病，范钦和教授看过传阅的图片，同意此诊断，陈国璋教授提议：伴有巨细胞血管母细胞瘤形态特征的富于细胞性毛细血管瘤”。
专家会诊意见巨细胞血管母细胞瘤（GiantCellAngioblastoma，GCAB）是一种极其罕见的具有局部侵袭性的软组织肿瘤,由F.Gonzalez-Crussi等于年首先报道，之后于年SaraO.Vargas等又报道了一组3例的病例。虽然报道的病例不多，但因这种病变具有独特的形态学表现，因此GCAB已被接受为一个独立的病理实体。尽管如此，基于病例报道的有限性，GCAB是否真正代表了一种血管性肿瘤实体尚存质疑，需要获得更多的病例资料才能对其诊断标准和生物学潜能进行界定，因此在版WHO肿瘤新分类中尚未接纳这一实体作为新的肿瘤分类类型。
该肿瘤具有如下特征性的形态学表现：肿瘤呈结节状、粱索状或丛状，由卵圆形至梭形的瘤细胞混杂数量不等的单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞呈同心圆样排列在具有血管内皮细胞衬里的小血管腔隙周围形成洋葱皮样外观。本瘤罕见，遇到时可能将其误诊为其它各种类型的肿瘤。
我们的病例镜下：病变组织位于边缘被覆少量骨母细胞的纤细的骨小梁之间并取代了正常增生活跃的骨髓组织，肿瘤组织由结节状、粱索状或丛状的富于卵圆形至梭形的瘤细胞构成，这些区域可见开放或未开放的微血管腔隙，部分腔隙内含有一到数个红细胞,在卵圆形至梭形瘤细胞之间散在多少不等的单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞，这些区域形态类似于非坏死性肉芽肿或纤维组织细胞瘤样病变，少量结节内瘤细胞围绕在微血管腔隙周围呈同心圆样排列，加之外周胶原纤维的包绕形成洋葱皮样外观；在少数瘤细胞聚集的边缘，毛细血管扩张并充满红细胞或血清蛋白样物质，形态近似海绵状血管瘤；在临近瘤细胞聚集的周围间质中常常可以见到一条或多条厚壁中小血管穿越；部分瘤细胞聚集的区域缺乏单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞，这时形态类似富于细胞性血管瘤、血管周细胞瘤或丛状血管瘤样结构；卵圆形至梭形瘤细胞多数肥胖，胞浆丰富红染，核膜厚，染色质细颗粒状，多数可见一个小核仁；另见少量瘤细胞呈退行性改变，表现为细胞核缩小，染色质浓缩，甚至消失；单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞具有相同的细胞学形态，细胞巨大，可达周围卵圆形至梭形瘤细胞三至十倍横径大小，胞浆丰富，颗粒状，嗜酸性或嗜双色性，部分胞浆嗜碱性，核膜厚，核呈空泡状，具有一个显著的粗大核仁，单核组织细胞样巨细胞核位于中央，多核巨细胞的核多数排列成半花环状或者马蹄状，也有少量巨细胞类似于杜顿巨细胞或破骨细胞样巨细胞，少数巨细胞亦具有退变的倾向及胞浆内空泡形成。另外，部分相互毗邻的卵圆形至梭形瘤细胞胞相互靠拢，细胞核呈环状排列，中央为融合的胞质，类似花环状多核巨细胞，但缺乏粗大的核仁，部分融合的胞浆逐步空泡化形成环状血管样腔隙，其中可有少量的红细胞滞留；所有肿瘤细胞聚集区域未发现核分裂相、坏死及细胞的非典型性；肿瘤间质疏松，可见稀疏形态温和的梭形星形细胞、单核炎症细胞及少量肥大细胞，间质内未发现单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞。另外，尚可见少量骨母细胞细胞增生活跃的骨组织。
快速冰冻切片组织镜下形态与石蜡切片组织相近，瘤组织排列成结节状、粱索状或丛状，但其中单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞不易辨认，术中冰冻切片诊断意见：分叶状良性肿瘤，考虑为细胞性血管瘤或丛状血管瘤，待常规石蜡切片进一步分型。
免疫组化：肿瘤实质内卵圆形至梭形瘤细胞、单核组织细胞样巨细胞、多核巨细胞及间质各成分弥漫性强阳性表达Vimentin；部分卵圆形至梭形瘤细胞包括构成微血管样腔隙及环状血管样腔隙的内皮细胞样细胞强表达CD34及CD31，灶状表达FⅧ；单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞强表达CD68，偶见个别巨细胞胞浆内局灶性表达FⅧ；发育良好的血管及裂隙状小血管外周细胞a-SMA强阳性，而其他区域瘤细胞呈弱阳性表达，内皮细胞样细胞阴性；局灶性瘤细胞聚集区散在少量的小梭形或多边形细胞表达S；间质内发育良好的中、小血管壁周细胞强阳性表达Calponin和h-Caldesmon，而其他组织不表达；EMA、AE1/AE3、CD1a肿瘤实质及间质均未见表达。
GCAB是一种极其罕见的肿瘤，加之本文提供的病例，目前仅有5例报道，其中男性3例，女性2例；发病年龄从出生到一岁以内的婴幼儿，可累及皮肤、粘膜、皮下软组织及骨组织；病变呈红斑、水泡、结节、浸润性斑块及溃疡性改变，所有病例均具有局部侵袭性的特征。我们提供的这一病例，为男性婴儿，X光片及CT片显示病变位于左侧胫骨、腓骨中上段，以胫骨改变明显，同时具有骨质增生和破坏性改变的特点，影像学医生可能考虑为“慢性骨髓炎”或“纤维结构不良”。另外，由于病变位于左下肢骨内，临近的皮肤、软组织及关节无特殊改变，故病变早期难于被发现，甚至以“无法站立或站立不稳”就诊时曾被疑为“脑瘫”。
鉴别诊断：需要与GCAB做鉴别诊断的病变包括获得性丛状血管瘤（AcquiredTufftedHemangioma，ATH）、富于细胞性毛细血管瘤（CellularCapillaryHemangioma，CCH）、卡波西样血管内皮瘤（KaposiformHaemangioendothelioma,KH）、巨细胞纤维母细胞瘤（GiantCellFibroblastoma,GCF）、伴有破骨样巨细胞的上皮样血管内皮瘤（EpithelioidHemangioendotheliomawithOsteoclastlikeGiantCells,EHwithOGC）、巨细胞血管纤维瘤（GiantCellAngiofibroma,GCAF）、血管瘤样纤维组织细胞瘤（AngiomatoidFibrousHistiocytoma,AFH）、多核细胞血管组织细胞瘤（MultinucleateCellAngiohistiocytoma,MCA）、丛状纤维组织细胞瘤（PlexiformFibrohistiocyticTumor,PFT）、先天性肌纤维瘤病（CongenitalMyofibromatosis,CMF等。
诊断分析：GCAB肿瘤实质呈结节状、梁索状及丛状，这些瘤细胞聚集区主要由卵圆形至梭形瘤细胞构成并散在数量不等的单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞，这些瘤细胞聚集区可见数量不等的微血管腔隙，少量结节形态类似洋葱皮样外观。某些区域的形态可能与ATH、CCH及KH相混淆，但后三者一致性缺乏核仁醒目的单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞，易于鉴别。值得注意的是，对于本病例，尽管有人提议采用两个新的术语“伴有巨细胞血管母细胞瘤形态特征的获得性丛状血管瘤(AcquiredTufftedHemangiomawithmorphologicfeaturesofGiantcellAngioblasttoma，GCABATH”或“伴有巨细胞血管母细胞瘤形态特征的富于细胞性毛细血管瘤（CelllularCapillaryHemangiomawithmorphologicfeaturesofGiantcellAngioblasttoma,GCABCCH)”，因目前尚无文献报道的先例，我们最终未予采纳，而GCAB尽管病例很少，但其形态学特征与本病例的形态极其贴近，因此我们认为，对于本病例的诊断宜采用术语GCAB更为恰当。
GCF由梭形细胞和不规则分布、内衬核大深染多核巨细胞的裂隙样或血窦样假脉管性腔隙构成，间质粘液样或胶原化，这种巨细胞与GCAB中巨细胞具有显著差别，后者细胞核呈圆形或卵圆形，核膜厚且清晰，胞浆空淡，还有一个大核仁，有利两者的区别；EHwithOGC发生于青年人，与大血管有关，除了破骨样巨细胞以外，上皮样内皮细胞具有胞浆内腔隙及表达FVIII，不同程度的细胞非典型性及核分裂像、而GCAB，发生于婴幼儿，瘤细胞具有间充质细胞、纤维母细胞、肌纤维母细胞、周细胞及内皮细胞的特征，瘤细胞无核分裂像、非典型性及坏死，加上醒目的巨细胞，两者不难鉴别；GCAF特征性形态表现为肿瘤富含血管，并含有不规则分布的血窦样或裂隙样假血管性腔隙，内衬一层不连续的核深染多核巨细胞，类似GCF，但腔隙周围常有出血，肿瘤的部分区域类似孤立性纤维瘤，卵圆形或胖梭形细胞和异型多核巨细胞表达CD34，而GCAB单核组织细胞样细胞及多核巨细胞表达CD68，不表达CD34并缺乏类似孤立性纤维瘤样区域。
AFH肿瘤组织由成片组织细胞样细胞和囊状扩张的出血性假血管腔隙组成，肿瘤的周边常伴有炎症细胞浸润，并常具有致密的包膜，类似残留的淋巴结，而GCAB肿瘤结节内血管腔隙微小，开放或未开放，缺乏囊状扩张的出血性假血管腔隙，以及肿瘤缺乏假包膜，周边缺乏淋巴细胞套样结构。
MCA是一种好发于40岁年龄的皮肤丘疹或结节性病变，主要病理改变为真皮内血管增生伴胶原间穿插圆形卵圆形单核组织细胞样巨细胞及散在不规则状或锯齿状多核巨细胞。单核组织细胞不形成结节，多核巨细胞散在致密的胶原性间质中，不像GCAB，后者发病年龄小，瘤细胞形成结节状、粱索状及丛状，间质疏松水肿。
PFT由丛状分布的多个小结节或梭形细胞束组成，结节由单核组织细胞样巨细胞、梭形纤维母细胞样细胞和破骨细胞样多核巨细胞混杂而成。单核组织细胞样巨细胞、梭形纤维母细胞样细胞胞具有细胞的非典型性，巨细胞为破骨样巨细胞，巨细胞缺乏醒目的大核仁，肿瘤实质与间质没有截然分界，而GCAB单核组织细胞样巨细胞与多核巨细胞大小一致，核空泡状明显，核仁醒目，各种细胞成分无非典型性，肿瘤实质与间质分界清楚，后者疏松水肿。
CM好发于男性婴幼儿，特点为多发性坚实性真皮和皮下结节，组织病理显示肿瘤呈结节状，富于细胞区显示有卵圆形到梭形核的成纤维细胞排列成交织束状或漩涡状，在细胞较少区，间质可呈黏液样和毛细血管增生，缺乏GCAB肿瘤组织中的单核组织细胞样巨细胞及多核巨细胞，以资鉴别。
本病例累及左侧胫骨、腓骨中上段，病变范围大，多发，界限不清，病变骨组织具有增生性和破坏性改变，进一步证实了GCAB是一种罕见的发生于婴幼儿，具有独特形态学特征且局部具有侵袭性的血管源性肿瘤。对于GCAB的治疗，需尽可能把肿瘤组织完整切除并确保其切缘阴性，当广泛累及肢体或多次复发者需考虑截肢手术。由于GCAB是一种血管源性肿瘤，这为抗血管生成治疗提供了理论基础，先前报道的两例患者经过干扰素抗血管治疗后随访发现已取得良好的疗效。因此我们建议，对于肿瘤不能切除或切除不完整的病例，应尝试应用干扰素治疗。我们提供的这例病例因发生于左小腿胫、腓骨中上段骨髓腔内，病变相对广泛，不易手术切除，我们推荐患儿进一步接受干扰素治疗以期取得良好的效果。
诚挚感谢毛荣军老师分享罕见病例
张继平老师提供的文献
王军臣老师的翻译
朱雄增教授、范钦和教授、陈国璋教授的诊断意
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